Progreso significativo hacia el objetivo de llevar una nueva terapia para el tratamiento de la atrofia muscular espinal a ensayos clínicos en humanos

From Families of SMA connections, October 2009

Traducido por Julio Chojeda Torres – Lima-Perú

Progreso significativo hacia el objetivo de llevar una nueva terapia para el tratamiento de la atrofia muscular espinal a ensayos clínicos en humanos

California Stem Cell (CSC) y Familias de Atrofia Muscular Espinal (FSMA) anunciaron el día de hoy que han llevado a cabo una reunión formal sobre una nueva droga en preinvestigación (Pre-IND por sus siglas en inglés) con la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) solicitando orientación en cuanto al camino clínico y regulador a seguir, y cuales son los requisitos para presentar un IND con la finalidad de iniciar ensayos en humanos de una terapia de reemplazo de las neuronas motoras derivadas de células madres para tratar el Tipo 1 de la Atrofia Muscular Espinal (AME).

AME es la principal causa genética de muerte de bebés. Es un trastorno que resulta de una deficiencia crónica en la producción de la proteína para la supervivencia de la neurona motora (SMN por sus siglas en inglés), que es esencial para el funcionamiento apropiado de las neuronas motoras de la médula espinal.

AME se caracteriza generalmente por el deterioro de los músculos que controlan el gatear, caminar, tragar y respirar, y no existen terapias aprobadas para su tratamiento. Aproximadamente 1 de cada 6000 bebés nacidos es afectado por esta condición; 1 de cada 40 personas es portador genético, lo que indica que existen aproximadamente 7.5 millones de portadores en los Estados Unidos.

CSC, la principal compañía de terapia celular con células madres, ha desarrollado un producto de reemplazo de neuronas motoras derivado de las células madres para el tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal, Tipo I. Los estudios preclínicos, llevados a cabo con la colaboración del profesor Juan Keirstead de la Universidad de California en Irvine han demostrado la prueba clínica del concepto a través de la demostración del beneficio funcional en modelos animales tratados con el producto de reemplazo de la neurona motora denominado MotorGraftTM.

MotorGraftTM tiene el potencial para proveer beneficio a personas con AME a través de dos mecanismos: 1) el reemplazo directo de las neuronas motoras perdidas durante el curso de la enfermedad, dando como resultado una nueva inervación muscular, y 2) proporcionando una función de apoyo a las neuronas motoras restantes.

“La respuesta que recibimos de la FDA nos alienta grandemente” dijo Chris Airriess, alto ejecutivo de CSC. Nos ayudará mucho en la preparación de nuestra solicitud final del IND. La terminación de este proceso clave es un paso importante para llevar nuestro programa al ambiente clínico.

“Estamos muy contentos con el resultado de nuestra reunión con la FDA”, expresó Kenneth Hobby, Presidente de FSMA. FSMA ha invertido casi $2 millones durante los últimos 8 años para desarrollar esta terapia de reemplazo de la neurona motora para la atrofia muscular espinal. Esta reunión fue un logro hacia la presentación del IND y en última instancia para llevar esta terapia a los pacientes.

Nuevo Estudio Publicado sobre un Ensayo Clínico de la Atrofia Múscular Espinal

Traducido de : New Paper Published on Spinal Muscular Atrophy Clinical Trial (May 13,2009)

Por Julio Chojeda Torres

Proyecto Cura AME publica los resultados del Ensayo Abierto del Ácido Valproico. El estudio titulado “Estudio Abierto del Ácido Valproico en la Atrofia Muscular Espinal, Fase II ” fue publicado hoy en la revista online PLoS ONE. Este ensayo clínico fue totalmente financiado por las Familias de AME.

El estudio presenta los datos de un ensayo abierto del Acido Valproíco (VPA por sus siglas en inglés)  en 42 sujetos con AME para evaluar la seguridad y explorar mediciones potenciales del resultado a fin de ayudar a dirigir el diseño de ensayos clínicos futuros. Los resultados indicaron que el VPA fue bien tolerado y sin hepatotoxicidad evidente. La depleción de carnitina fue frecuente, y se asoció temporalmente con una mayor debilidad en dos sujetos, indicando la necesidad de administrar carnitina conjuntamente con el VPA. Una declinación clara en el funcionamiento motor ocurrió en varios sujetos debido al aumento de peso. La masa de grasa promedio aumentó sin un incremento correspondiente en masa muscular, sugiriendo que el aumento de peso es probable que sea un factor significativo de confusión en ensayos clínicos de VPA futuros. Una mejora significativa en el funcionamiento motor, según la Escala Motora Funcional Modificada de Hammersmith (MHFMS), fue observada en participantes menores de 5 años.

Los autores concluyeron que el estudio proporciona buena evidencia que el VPA puede utilizarse con seguridad en sujetos con AME mayores de 2 años de edad en un ambiente de minuciosa supervisión del estado de la carnitina. Sin embargo, también indicaron que otros estudios de VPA en niños y bebés son necesarios para evaluar mejor la seguridad en este grupo más vulnerable, ya que no se incluyó a niños menores de 2 en el estudio actual.

Los resultados presentados en la publicación PLoS ONE sugieren que si bien puede haber un beneficio potencial del tratamiento en un subgrupo de niños de menos edad, del tipo II y sin capacidad de andar, inversamente, niños de más edad pueden estar en riesgo debido a un aumento de peso excesivo. Dada la naturaleza no controlada del estudio, no está claro si la mejora en algunos sujetos de menos edad refleja un efecto terapéutico de la droga, la maduración, o una mayor cooperación que conlleva a resultados mejorados de la medición funcional. Estos datos subrayan la importancia de estudios de eficacia controlados al azar para evaluar el impacto de las terapias en la AME, y que la misma droga podría tener resultados distintos en subgrupos escogidos de pacientes.

“Estos resultados son significativos no sólo porque constituye un primer paso para determinar el beneficio terapéutico del VPA para la AME, sino también porque nos informan sobre el diseño adecuado del ensayo clínico. Estos resultados demuestran la necesidad de ensayos controlados al azar en subgrupos de pacientes, ya que los más débiles (tipo I) y los más fuertes (tipo III) pueden responder de manera distinta a la misma intervención. Además, las mediciones del resultado clínico utilizados para examinar a pacientes sobre un rango amplio de fuerza y funcionamiento diferirán. Utilizar la medición correcta para cada población será crítico para demostrar eficacia”, dice el Dr. Kathryn Swoboda, autor principal de este estudio.

Los datos presentados en el estudio indican que varios estudios clínicos adicionales se justifican para evaluar la eficacia del VPA en la AME. Estos estudios, financiados por las Familias de Personas con AME, incluyen:

1) Un ensayo controlado con placebo, doble ciego, del VPA y la carnitina en un grupo de niños sin capacidad de andar del tipo II.  Hacer clic en el link para ver resultados preliminares de un ensayo de este grupo denominado CARNIVAL.

2) Un estudio abierto de seguridad en niños del tipo I, un grupo de pacientes muy vulnerables. Haga clic aquí para ver detalles de un ensayo en curso de este grupo denominado CARNIVAL TYPE I.

3) Un estudio de entrecruzamiento controlado con placebo, doble ciego en adultos con AME que caminan. Haga clic aquí para ver detalles de un ensayo en curso de este grupo denominado VALIANT.

Las “familias de SMA tienen el placer de publicar los resultados del primer ensayo clínico del Proyecto Cura de la AME.  La financiación de las iniciativas de ensayo clínico permite que nuestra comunidad logre objetivos múltiples. Nos da los medios para desarrollar mediciones requeridas del resultado a fin de poner a prueba drogas en todas las poblaciones de AME, conducir ensayos para probar drogas adaptadas en cuestiones de seguridad y eficacia en pacientes con AME, y construir la infraestructura necesaria, incluyendo la representación regional adecuada del lugar de ensayo clínico en los E.E.U.U. para nuevos ensayos futuros de la droga”, dice Kenneth Hobby, Director Ejecutivo de Familias con AME.

El estudio abierto del Acido Valproico en la Atrofia Muscular Espinal fue registrado en: ClinicalTrials.gov NCT00374075. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00374075?term=NCT00374075&rank=1

Sobre el Proyecto Cura AME:

En 2001, las Familias de Atrofia Muscular Espinal establecieron y financiaron sin ayuda una red de ensayos clínicos denominado Proyecto Cura AME. Esta red ha conducido estudios que aumentaron nuestra comprensión del progreso de la atrofia muscular espinal, construido modelos para diseñar ensayos clínicos de AME, y ahora dirigen ensayos clínicos con las drogas existentes.

La inversión de Familias de AME SMA de más de $6 millones a la fecha en cinco ensayos clínicos multicentros está ayudando a probar fármacos existentes que pueden conducir a un tratamiento para la Atrofia Muscular Espinal. Además, a medida que nuevas drogas, actualmente en diseño para la AME, se pongan a disposición, tener una red clínica plenamente operativa con un número suficiente de sitios para conducir ensayos pivotales de drogas para la AME ayudarán a atraer y alentar a las compañías biotécnicas y farmacéuticas a invertir en el desarrollo de drogas para la AME.

New Paper Published on Spinal Muscular Atrophy Clinical Trial.

May 13, 2009.

Project Cure SMA Group Publishes Open Label Valproic Acid Trial Results.  The paper entitled “Phase II Open Label Study of Valproic Acid (VPA) in Spinal Muscular Atrophy” was published today in the online Journal PLoS ONE.  This clinical trial was fully funded by Families of SMA.

The paper presents the data from an open label trial of VPA in 42 subjects with SMA to assess safety and explore potential outcome measures to help guide design of future clinical trials.  The results indicated that VPA was well-tolerated and without evident hepatotoxicity.  Carnitine depletion was frequent, and temporarily associated with increased weakness in two subjects, indicating a need for co-administration of carnitine with VPA. Clear decline in motor function occurred in several subjects in association with weight gain.  Mean fat mass increased without a corresponding increase in lean mass, suggesting that weight gain is likely to be significant confounding factor in future VPA clinical trials.   A significant improvement in motor function, as measured by the Modified Hammersmith Functional Motor Scale (MHFMS), was observed in participants younger than 5 years of age.

The authors concluded that the study provides good evidence that VPA can be used safely in SMA subjects over 2 years of age in the setting of close monitoring of carnitine status.  However, they also indicated that further studies of VPA in infants and young children are needed to better assess safety in this more vulnerable cohort, since children under 2 were not included in the current study.

The results presented within the PLoS ONE publication suggest that while there may be a potential treatment benefit in a subset of younger non-ambulatory type II children, conversely, older subjects may be at risk due to excessive weight gain. Given the uncontrolled nature of the study, it is unclear whether the improvement in some younger subjects reflects a therapeutic drug effect, maturation, or increased cooperation leading to improved functional measurement scores.  These data underline the importance of randomized, controlled efficacy studies to assess the impact of therapies in SMA, and that the same drug could have differing results in select subsets of patients.

“These results are significant not only because they are a first step to determining the therapeutic benefit of VPA for SMA, but also because they inform us about proper clinical trial design.  These results demonstrate the need for randomized controlled trials in subsets of patients, since much weaker (Type I) and much stronger (Type III) patients may respond quite differently to the same intervention. In addition, the clinical outcome measures used to examine patients over such a wide range of strength and function will differ.  Using the correct measure for each population will be critical to prove efficacy”, says Dr. Kathryn Swoboda, lead author on this paper.

The data presented in the paper indicates that several additional clinical studies are warranted in order to assess the efficacy of VPA for SMA.  These studies, funded by Families of SMA, include:

1) A double-blind placebo controlled trial of VPA and carnitine in a non-ambulatory group of Type II children.

Click here to see preliminary results of a trial in this group called CARNIVAL.

2) An open label safety study in Type I infants, an extremely vulnerable group of patients.

Click here for details of an ongoing trial in this group called CARNIVAL TYPE I.

3) A double-blind placebo controlled crossover study in ambulatory adults with SMA.

Click here for details of an ongoing trial in this group called VALIANT.

“Families of SMA is pleased to have the first clinical trial results published from the work of the Project Cure SMA Clinical Trial Network.  Funding clinical trial initiatives  allows our community to achieve multiple goals.  It gives us the means to develop the required outcome measures to test drugs in all SMA populations, to conduct trials to test repurposed drugs for safety and efficacy in SMA patients, and to build the necessary infrastructure, including adequate regional clinical trial site representation across the US for future new drug trials”, says Kenneth Hobby, Executive Director of Families of SMA.

The Open Label Study of Valproic Acid in Spinal Muscular Atrophy was registered at: ClinicalTrials.gov NCT00374075. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00374075?term=NCT00374075&rank=1

About Project Cure SMA:

In 2001, Families of Spinal Muscular Atrophy established and single-handedly funded a clinical trials network called Project Cure SMA.  This network has conducted natural history studies that increase our understanding of Spinal Muscular Atrophy disease progression, built models for designing SMA clinical trials, and now runs clinical trials with existing drugs.

Families of SMA’s investment of over $6 Million to date in five multi-center clinical trials is helping to test existing drugs that may lead to a treatment for Spinal Muscular Atrophy.  In addition, as novel drugs currently being designed for SMA become available, having a fully operational clinical network with a sufficient number of sites to conduct pivotal SMA drug trials will help attract and encourage biotech and pharmaceutical companies to invest in SMA drug development.

Nunca Aceptar un “No” como Respuesta

Tomado de: Never Taking a No as an Answer, Access Press

Minnesota Disability Community Paper, May 10, 2009

Viviendo con Atrofia Muscular Espinal  en Perú

Entrevista a la Dra. Liliana Mayo de Perú

Por Kelly Lee, Advocating Change Together

Soy la Dra. Liliana Mayo, Directora del Centro Ann Sullivan del Perú (CASP) y me gustaría hablarles sobre Julio, una persona con atrofia muscular espinal que ha estado trabajando como parte de mi equipo desde el año 1987 y tiene 60 años de edad.

Cuando conocí a Julio, él vivía en extrema pobreza con su mamá, una señora de edad, en una casa de 16 m2 construida de adobe, la cual no disponía de agua corriente ni de servicios higiénicos, y sin mucho que comer.

En un momento un tanto diferente al actual, cuando se le diagnosticó su condición, solo le dijeron “Julio lo siento pero tu enfermedad no tiene cura”. Incluso, algunos médicos que lo habían examinado predijeron que él no viviría por mucho tiempo. Julio entendió cuan difícil  sería su vida si luchaba por sí solo en esta batalla. Es decir, sin los medios ni el apoyo del gobierno. Así que aprendió, por sí mismo, el idioma Inglés para comunicarse con otras personas como él y con instituciones en el mundo que realicen  investigaciones sobre AME. Además, por medio de revistas especializadas, se enteró que las personas con discapacidades severas en países desarrollados empezaban a trabajar con ayuda de computadoras y que la tecnología adaptativa hacía sus vidas más fáciles. Para un espíritu que no conoce liimites, él tuvo que entablar relaciones con personas e instituciones y obtener información adicional para que pudiera acceder a la tecnología disponible en Perú.

Debido a su persistencia, Julio ha aprendido que la fe mueve montañas, ya que encontró personas que lo ayuden a obtener los elementos básicos que necesitaba para trabajar y hacer una diferencia en su vida. Con el tiempo, Dios respondió a sus plegarias, y pudo obtener una silla de ruedas motorizada de segunda mano, una computadora con teclado inalámbrico y una conexión a Internet para realizar trabajos adicionales en casa para pagar a la persona a cargo de su cuidado que trabaja a tiempo parcial, y para ayudar a otras personas con discapacidades que son menos afortunadas que él.

Julio nos cuenta cuán importante es para las personas con discapacidades tener un trabajo y sentir que otras personas lo necesitan.

Julio trabaja como traductor en el Centro y está encargado de traducir materiales para profesionales y familias de personas con diferentes habilidades, así como también  de ingresar información sobre las notas y asistencia de los padres a las Escuelas de Familias. ¡Julio es mi amigo! Tiene 60 años de edad y es la única persona con AME en Perú que ha logrado llegar a esta edad trabajando a tiempo completo.

Julio nos enseña lo que una persona con discapacidad severa en Perú puede lograr por medio del trabajo y la ayuda a otras personas a luchar por sus derechos, persistiendo y tocando las puertas para obtener lo que necesita en esta etapa de su enfermedad y nunca, nunca aceptando un no como respuesta.

Never taking “No” for an answer

From Access Press (Minnesota’s Disability Community Center)

May 10. 2009

Living with muscular atrophy in Peru

Interview Dr. Liliana Mayo of Peru

by Kelly Lee, Advocating Change Together

My name is Dr. Liliana Mayo, Director of the Centro Ann Sullivan del Peru (CASP), and I would like to tell you about Julio, a person with spinal muscular atrophy who has been working as part of my team since 1987 and is 60 years old.

When I met Julio, he lived in extreme poverty with his eldery mother in a 16-square-meter house made from adobe that it had not running water or toilet, and not much to eat.

In a time quite different from the present time, when his condition was diagnosed, he only was told, “Julio, I am sorry but your disease had no cure.” Even some physicians who had examined him predicted that he would not live very long. Julio understood how hard his life would be if he fought this battle on his own. That is, without means and without support from the government. So he taught himself the English language to communicate with other people like him and institutions around the world conducting research about SMA, and he learned through specialized magazines that people with severe disabilities were joining the work force in developed countries with the help of computers, and that adaptive technology was making their lives easier. For a heart that knows no bounds, he had to make connections and get additional information so he could gain access to available technology in Peru.

Julio has learned from the persistence that faith moves mountains, so he found people who helped him to get the basic things he needed to work and make a difference in his life. In time, God answered his prayers, and he could get a second- hand battery-powered wheelchair, a computer with wireless keyboard, and an Internet connection to do additional work at home to pay for his

part-time caregiver, and to help other disabled people less fortunate than him.

Julio talks about how important it is for people with disabilities to have a job and to feel needed by other people.

Julio works as our translator and is in charge of translating materials for professionals and families of people with different abilities, as well as of entering data about grades and attendance of parents at training meetings. Julio is my friend! He has turned 60 years old and is the only man with SMA in Peru who has reached this age working full time.

Julio shows us what a person with a severe disability in Peru can do while working and helping other people to fight for their rights, persist and knock on doors to get what he needs in this stage of his disease and never, never take no for an answer.