Investigación de la Atrofia Muscular Espinal: Reforzando el SMN de Respaldo

Fuente:QUEST

Investigadores identifican compuesto químico que ayuda a las células a producir más proteína SMN de tamaño normal a partir del gen SMN2 de respaldo.

Científicos identifican compuesto químico que tiene el mismo origen que la tetraciclina, antibiótico de uso general, ,  y que tiene el potencial para ser refinado y modificado en una terapia para la atrofia muscular espinal (AME).

El PTK-SMA1 actúa corrigiendo un error en el proceso celular denominado empalme de ARN, y conduce a una mayor producción de una proteína crítica, que es insuficiente en esta enfermedad.

El compuesto fue descubierto por científicos de la Universidad de Medicina y Ciencia Rosalind Franklin de Chicago, Illinois; Paratek Pharmaceuticals, Inc., de Boston; y Cold Spring Harbor Laboratory de Cold Spring Harbor, N.Y. El equipo de investigación publicó sus resultados en línea el 4 de noviembre de 2009, en la revista Science Translational Medicine.

Adrian Krainer de Cold Spring Harbor cuenta con apoyo de la MDA para investigar la AME pero no recibe financiación específica de esta institución para este proyecto.

Sobre la AME

La atrofia muscular espinal causa una pérdida de las células nerviosas de la médula espinal que controlan el músculo (neuronas motoras) y produce debilidad profunda o parálisis de los músculos voluntarios.

La causa molecular de la enfermedad es la cantidad insuficiente de la proteína llamada factor de supervivencia de las neuronas motoras (SMN por sus siglas en inglés). Esta proteína se elabora de un gene conocido como SMN1 que se localiza en el cromosoma 5.

El gen SMN1 está ausente o presenta errores en personas afectadas por la AME. Sin embargo, una o más copias de un segundo gene de “respaldo” llamado SMN2, se encuentra situado también en el cromosoma 5.

Normalmente, los genes SMN2 contienen un código que permite a las células omitir una sección conocida como ” exón 7″ durante el proceso denominado empalme de ARN. El exón 7 es ” removido” antes de construir un ARN final como receta genética que la célula seguirá para elaborar las moléculas de la proteína SMN.

Con el exón 7 removido, las proteínas SMN resultantes son de tamaño más corto que lo normal y muy inestables. Pero en una pequeña proporción de las moléculas ARN, el exón 7 se incluye correctamente en el producto final, y una pequeña cantidad de la proteína funcional SMN es elaborada a partir de estas instrucciones.

La proteína SMN2 no puede compensar plenamente la pérdida del SMN1, porque la cantidad de proteína de tamaño normal generada del SMN2 es substancialmente más baja de la que generaría un SMN1 en funcionamiento.

Se espera que una mayor producción de la proteína funcional SMN a partir de la SMN2 tenga valor terapéutico para la AME.

Sobre los nuevos resultados

Los científicos examinaron varios compuestos similares a la tetraciclina e identificaron el PTK-SMA1 como uno que estimula específicamente la inclusión del exón 7 en la receta final del ARN.

El empalme alterado condujo a un incremento en el número de recetas de SMN2 de tamaño normal, y a su vez a más proteínas SMN funcional y de tamaño normal en células epiteliales cultivadas de personas con atrofia muscular espinal y en ratones con una condición parecida al AME. El efecto estuvo en función de la dosis, es decir, cuánto más alta, cuánto mayor la producción del SMN resultante.

Krainer, quien investiga varias líneas de desarrollo terapéutico con el fin de incrementar los niveles de SMN, manifestó: ” Esto representa el desarrollo inicial de un fármaco potencial con un mecanismo de acción al parecer único. Es uno de varios enfoques investigados en paralelo para corregir la expresión del gen SMN2.  Cuánto más se estudie las informaciones de tales fármacos, cuánto más probable que uno o más conduzca a un medicamento útil”.

 Qué significa para los pacientes

Este trabajo, añadió Krainer, es un enfoque paralelo a otros que se llevan a cabo, como por ejemplo, la terapia génica, las células madres, otras clases de pequeñas moléculas, o los compuestos llamados ” oligonucleotides antisentido” que se pegan al ARN y bloquean la información genética. Krainer cuenta con apoyo de la MDA para desarrollarlos a fin de cambiar el empalme ARN SMN2.

El trabajo llevado a cabo con el PTK-SMA1 no está tan ” avanzado” como algunos de los otros enfoques, porque la prueba del principio para el PTK-SMA1 se ha realizado solamente hasta ahora en el hígado de un ratón, y no en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). No obstante, Krainer expresó, ” la novedad es que apunta al proceso de empalme con una pequeña molécula, que a la larga podría resultar un fármaco más práctico que un oligonucleotide”.

Ya que el PTK-SMA1 no atraviesa la barrera entre la circulación sanguínea y el sistema nervioso central (la barrera ” sangre-cerebro”), ésta deberá modificarse antes de poder ser utilizada en la AME.

 La continuación de esta investigación tiene que ver con la química farmacéutica de gran alcance para desarrollar derivados que penetren la barrera sangre-cerebro, y quizás sean más potentes también, ” Krainer dijo. ” Cuánta más información útil de tales drogas se estudie, cuánto más probable que uno o más conduzcan a un droga útil.

 Krainer observó que el parecido químico del PTK-SMA1 con la tetraciclina significa que el compuesto tiene ya ” características de fármaco. Advirtió, sin embargo, que a diferencia del PTK-SMA1, la tetraciclina no corrige la expresión del gen SMN2.

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